Las mutaciones en los genes PIK3CA, PTEN, KRAS y BRAF son útiles como marcadores de la respuesta a cetuximab, fármaco que se emplea para tratar a pacientes con cáncer de colon. Ésta es la principal conclusión de un estudio que publica Cancer Research, realizado por el Montefiere Medical Center y el Albert Einstein College of Medicine, de Nueva York, bajo la dirección de John M. Mariadason. Entre sus autores figura Diego Arango, director del Grupo de Oncología Molecular del Centro de Investigaciones en Bioquímica y Biología Molecular (Cibbim)-Nanomedicina del Instituto de Investigación del Hospital Universitario del Valle de Hebrón, de Barcelona.

Cetuximab es un anticuerpo monoclonal inhibidor del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR). Está diseñado para bloquear este receptor, cuya función es activar las vías de supervivencia y proliferación celular, de modo que, al bloquear esta vía, se inhibe la proliferación celular e induce apoptosis. El EGFR es una diana que se ha tratado de inhibir con varios mecanismos, uno de los cuales es cetuximab, que se emplea, entre otros, en pacientes con cáncer colorrectal de forma habitual.

En la clínica este fármaco es útil, pero tiene sus limitaciones: "Sólo el 20 por ciento de los pacientes tienen una respuesta adecuada en régimen de monoterapia; se asocia a efectos secundarios importantes y, además, es caro para el sistema sanitario", ha explicado Arango.

En este contexto, los autores del estudio en Cancer Research han trabajado en la obtención de marcadores que permitan predecir la respuesta al fármaco. Para ello han utilizado células tumorales in vitro, de un panel de unas 20 líneas tumorales (cada una de ellas derivada de un tumor primario de un paciente con cáncer colorrectal) y se han hecho cultivos en el laboratorio. La idea ha sido caracterizar la respuesta de cada una de estas líneas celulares de forma muy precisa. Tras aplicar cetuximab, se han analizado la sensibilidad de las células al fármaco, las características que la determinan y las diferencias en la respuesta entre las líneas celulares.

Señalización compleja
En estos tumores se activa una vía de señalización compleja, de forma independiente del receptor diana de cetuximab, que le permite bloquear la proliferación celular. Estos "eslabones" de señalización que se activan "por debajo del receptor" lo hacen de forma específica por mutaciones celulares en PIK3CA, PTEN, KRAS y BRAF.

Cexutimab está diseñado para unirse al EGFR, de modo que no tendría efecto sobre esta vía de señalización interna que actúa con independencia del receptor. Es como si se produjera un cortocircuito y, aunque se intente encender o apagar el interruptor -receptor-, la acción no tiene ningún efecto, ha ilustrado Arango a modo de ejemplo.

En cada una de la veintena de líneas celulares colorrectales estudiadas se han analizado las mutaciones y combinaciones específicas de genes que actúan como intermediarios en la respuesta a cetuximab.

Cuando el fármaco actúa y es capaz de anular la vía de señalización interna activada, la respuesta es la óptima, ya que la inactivación de la vía conduce a la apoptosis de las células. Pero mutaciones en los genes citados no permitirían inactivarla y, en este caso, los pacientes no responderían.

(Cancer Res 2008; 68: (6).

¿Una futura aplicación?
Los marcadores de respuesta identificados en el estudio podrían tener utilidad para hacer un cribado, previo a la administración de cetuximab, dirigido a averiguar cuáles de ellos se beneficiarán y cuáles no. Así se evitaría perder un tiempo muy valioso con un tratamiento que no funciona y se podría aplicar otra terapia, lo que entrañaría un mejor resultado desde el punto de vista clínico. Por lo tanto, supondría un importante ahorro económico para el sistema sanitario, ya que el fármaco es caro. Además, el acceso a la muestra sería sencillo (consistiría en extraer ADN del tumor). No obstante, antes de estas aplicaciones hay que validar los resultados en estudios con más muestras.