La relación entre alteraciones epigenéticas y genéticas en el desarrollo de enfermedades humanas es muy sólida. El cáncer es uno de los focos más destacados, pero también adquiere relevancia en retrasos mentales, por ejemplo. Entre epigenética y genética aparece otro elemento de reciente descripción: el ARN no codificante, más cercano a la epigenética, y sus alteraciones que se han observado en algunos tipos de leucemias.

Las claves e interrelaciones entre estos procesos se han puesto de manifiesto en la Conferencia Madame Curie sobre la Arquitectura Genética de la Enfermedad que ha dirigido Manel Esteller, director de Epigenética del Cáncer del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), de Madrid, centrada en la interacción del Genoma y el Epigenoma, fenómeno que ya ha merecido dos premios Nobel.

Expresión génica
El ARN no codificante puede actuar como oncogén o como gen supresor de tumores y supone, según George Calin, del Centro del Cáncer MD Anderson, en Houston (Estados Unidos) y especialista en ARN no codificante y cáncer, un interesante método para estudiar la predisposición al cáncer.

El grupo de Calin fue el primero en demostrar, en 2000, que alteraciones de la expresión de un tipo de ARN no codificante, el micro-ARN, estaban alteradas en cáncer, lo que supone una desregulación de la expresión génica, hecho que se ha puesto de manifiesto en leucemia linfocítica crónica, ya que "las mutaciones en micro-ARN podrían aportar predisposición a desarrollar cáncer".

En cuanto a sus posibles aplicaciones clínicas, Calin ha destacado su uso como marcador pronóstico y de respuesta a terapias, así "como su aplicación como nuevas dianas anticáncer, a través del desarrollo de inhibidores de micro-ARN, fundamentalmente los que bloquean los micro-ARN con función oncogénica".

A pesar de que no existen grandes estudios al respecto, la experiencia del equipo estadounidense en modelo murino así como en cultivos celulares "ha sido positiva, lo cual anima y aparece como una futura esperanza para ciertos grupos de pacientes".

El mecanismo de imprinting humano está directamente ligado a ciertas patologías. A pesar de que en todo el genoma humano sólo 15 genes contienen la huella genética, su papel es muy relevante y explica diversos procesos epigenéticos celulares como es el caso de las distintas expresiones cromosómicas, sobre todo alelos, que proceden del padre o de la madre.

Las alteraciones de imprinting son decisivas en enfermedades infantiles, como el retraso mental o síndromes de sobrecrecimiento, porque en ellas se expresan dos copias en lugar de una. Según David Monk, de Epigenética y Biología del Cáncer del Instituto Catalán de Oncología (ICO), "en cáncer suele haber una desfiguración de este fenómeno y puede manifestarse a través de que los genes, del padre o de la madre, se expresen o que ambos no se expresen".

Explicar la metástasis
Esteller ha explicado una de las áreas más novedosas en las que actualmente trabaja su equipo: la contribución de la epigenética para explicar la metástasis. La diseminación es un proceso rápido y dinámico, frente a los cambios genéticos que son más lentos.

La genética sola no puede explicar este proceso, mientras que las variaciones en metilación y regulación de histonas son más dinámicas y permiten explicar por qué se produce la metástasis.

"Además, ahora que existen fármacos epigenéticos, los pacientes sin terapias convencionales por enfermedad metastásica podrían ser candidatos. No obstante, los ensayos deben valorar su potencial utilidad en este subgrupo".

Un enorme potencial de aplicación
El cáncer ha sido la punta de lanza en el estudio de las alteraciones epigenéticas. Pero, poco a poco, el proceso reafirma su importancia en otras enfermedades humanas, área que en los próximos años va a desarrollarse de forma espectacular, según los expertos.

En las cardiovasculares, por ejemplo, se han confirmado alteraciones de la placa de ateroma con cambios epigenéticos. Manel Esteller ha adelantado la puesta en marcha de un pequeño proyecto para analizar si se producen cambios de metilación de ADN en el cerebro de enfermos de Alzheimer. En el punto de mira también se encuentran el ARN no codificante.

Este proceso biológico, según George Calin, tiene una aplicación concreta en cáncer, pero su papel también se extiende a enfermedades neurológicas, como esquizofrenia o ciertos tipos de retraso mental y posiblemente enfermedad de Alzheimer.

"También es probable que su utilidad se extienda a patologías autoinmunes, como el lupus eritematoso sistémico, en las que existe producción de antígenos contra proteínas que no deberían ser reconocidas, así como en el estudio de todo el proceso de envejecimiento humano".