El conocimiento de las señales que guían la migración de los precursores de oligodendrocitos permitiría dirigir su desplazamiento hasta las lesiones desmielinizantes y, una vez allí, conseguir que proliferen y reparen la lesión. Bajo esta premisa, el grupo de Neurobiología del Desarrollo del Hospital de Parapléjicos de Toledo, al que pertenece Fernando de Castro, busca mejorar el conocimiento molecular de enfermedades como la esclerosis múltiple.
Tal y como ha explicado en una conferencia en el Instituto de Investigaciones Biomédicas Alberto Sols, en Madrid, "En las lesiones desmielinizantes, y básicamente en la esclerosis múltiple, las terapias inmunológicas se han basado hasta ahora en un intento de disminuir los brotes y sus secuelas. No ha sido hasta hace muy poco cuando se ha planteado reponer las células muertas".
La cantidad de precursores endógenos de oligodendrocitos en el cerebro humano favorece esta vía de estudio, que debe explicar por qué los precursores no logran penetrar en la zona dañada y, si lo hacen, por qué no son capaces de sobrevivir. De Castro ha explicado a Diario Médico que, para lograr que deriven en las células adecuadas y conseguir la mielinización habría que superar esta barrera. Una vez dado este paso se trata de obtener una correcta diferenciación.
Anosmina-1
Una de las primeras moléculas de la que se ha descubierto su posible implicación en el proceso es la anosmina-1. Esta glicolicoproteína de matriz extracelular modula la señal de FGF-2, potente morfógeno implicado en la neurogénesis y mitógeno clásico para la descripción de células madre. El grupo de De Castro ha descubierto un segundo mecanismo de acción de la molécula, un sistema de adhesión celular complementario independiente de la vía FGF-2.
La expresión de la anosmima-1 aumenta en la zona desmielinizada. El objetivo es identificar qué factores impiden su entrada a la zona dañada y, eventualmente, modular la expresión de ciertos receptores "para hacerlos sordos a determinadas señales, utilizando precursores endógenos o trasplantados".
Semaforinas y 'Sonic'
Las semaforinas secretables son otra de las dianas. El investigador ha explicado que su influencia en procesos de guía axonal y de migración celular ya estaba descrito, pero que su relación con los daños cerebrales ha abierto nuevas vías de estudio. Junto a estas moléculas y las ya citadas anosmina-1 y FGF, la Sonic hedgehog interesa especialmente. Implicada en el desarrollo del sistema nervioso y en proliferación de precursores de oligodendrocitos, "con ella podríamos lograr más reclutamiento hacia la zona de lesión y lograr que allí sobrevivieran o proliferaran".
Pese a estas ventajas, prima la cautela, ya que "se trata de una molécula muy potente con la que hay que tener mucho cuidado. Podría generar muchos problemas.
Aunque las investigaciones están poco avanzadas, en teoría se pueden barajar dos opciones de trabajo: influir sobre las células para lograr su supervivencia o buscar ayuda externa para que hagan su labor. Una opción plausible es la combinación de terapia farmacológica y celular, en la que se podrían silenciar o exacerbar moléculas ante determinadas señales.
De Castro tiene claro que la opción de reponer células muertas es aún muy joven y señala que "nadie sabe nada aún". No se sabe si, una vez lograda la entrada de precursores en la zona dañada, habría remielinización. Tampoco si el tamaño de las placas determina la respuesta de los precursores. Ni si, antes de aparecer la enfermedad, estos precursores han sido capaces de penetrar en la zona dañada y ralentizar su manifestación.
Luces entre sombras
Entre tanto desconocimiento hay luces que alumbran el futuro. De Castro ha destacado un ensayo thailandés que estudia el trasplante de precursores de oligodendrocitos en esclerosis múltiple y, especialmente, un hallazgo que otorga una ventana hipotéticamente efectiva para la desmielinización. "Hemos observado que, si se desmieliniza in vitro un axón mielínico, es capaz de resistir sin daño específico y remielinizarse de nuevo", algo que abre una nueva vía: hay un tiempo en el que la enfermedad afecta sólo a oligodendrocitos y no a axones y neuronas.
Problemas mesenquimales
La opción de trabajar con otro tipo de precursores también se ha considerado. De Castro y su equipo han abierto una vía de estudio con células mesenquimales, pero se han encontrado con muchos problemas. Han partido de células estromales de médula ósea en modelo de ratón pero no han logrado una diferenciación afectiva a precursores de oligodendrocitos: "Se diferencian y se desdiferencian muy rápido, con lo que no sabemos qué es lo que sucede en el proceso.
A pesar de estos resultados, cree que las mesenquimales son muy interesantes por sus propiedades inmunomoduladoras: "Podrían servir para disminuir rechazos, inflamación y como terapia paralela".
