Inhibir el gen FANCD2 consigue duplicar e incluso triplicar la eficacia de la quimioterapia en las células tumorales. Así lo concluye un estudio dirigido por Jordi Surrallés, del Grupo de Mutagénesis del Departamento de Genética y Microbiología de la Universidad Autónoma de Barcelona, que se publica en el último número de The Embo Journal.

En el trabajo los científicos han descrito los mecanismos moleculares que utilizan las células tumorales para resistir a la quimioterapia; en concreto, han identificado cómo las proteínas de la ruta Fanconi/BRCA reconocen la presencia de alteraciones en el material genético y las reparan.

Dicha ruta es una de las principales herramientas supresoras de cáncer de que dispone el organismo. Su disfunción provoca la anemia de Fanconi, una enfermedad rara caracterizada por la aparición de anemia progresiva y una elevada predisposición al cáncer "que puede llegar a ser 10.000 veces superior a la de un individuo normal", ha subrayado Surrallés.

No obstante, la ruta Fanconi/BRCA también es en parte responsable de que las células malignas sean resistentes a los agentes antitumorales como el cisplatino. "Los trece genes implicados en la ruta identifican las alteraciones en el ADN provocadas por la quimioterapia y las reparan, lo que, paradójicamente, beneficia al tumor".

Esto provoca que, a menudo, se tengan que administrar dosis elevadas de los fármacos para obtener el efecto deseado, lo que comporta efectos secundarios.

El equipo encabezado por Surrallés ha descrito la cascada de reacciones que provocan la reparación.

La función de la gran mayoría de compuestos quimioterápicos es bloquear la replicación del ADN, un proceso muy activo en las células malignas. Cuando se produce el bloqueo se activa una enzima, la cinasa ATR, que fosforila la histona H2AX. Dicha histona fosforilada es la que indica la localización del daño genético a las proteínas de Fanconi y las posiciona en el sitio exacto para el inicio de la reparación.

Los investigadores han demostrado que una de estas proteínas, la FANCD2, se une directamente a la histona, en un proceso en el que también interviene la proteína BRCA1, implicada en la mayoría de tumores de mama hereditarios. "Hemos visto que la proteína FANCD2 se acumula donde hay daño celular, para repararlo, lo que favorece la multiplicación de las células tumorales".

Futuras implicaciones
El conocimiento de la ruta abre nuevas posibilidades para entender la anemia de Fanconi y los mecanismos que protegen al organismo frente al cáncer.

Asimismo, permite el desarrollo de inhibidores específicos de la ruta para quimiosensibilizar las células tumorales. En este sentido, los experimentos de Surrallés han demostrado que las células de cáncer de mama son entre dos y tres veces más sensibles a la quimioterapia una vez inhibido parcialmente el gen FANCD2.

Uno de los escollos que se deben superar es que la inhibición sea específica de las células tumorales, lo que se podría lograr mediante vectores virales.

(The EMBO Journal doi:10.1038/sj.emboj.7601574)