El síndrome hemolítico urémico atípico supone una microangiopatía trombótica en la vasculatura de diferentes órganos, fundamentalmente en el riñón. Santiago Rodríguez de Córdoba, del Centro de Investigaciones Biológicas (CIB), de Madrid, lleva años estudiando la patología y gracias a sus últimos hallazgos ha recibido el Premio a la Investigación Básica de la Fundación Renal Íñigo Álvarez de Toledo. Su trabajo, Genes del complemento y patología renal. Bases moleculares del síndrome hemolítico urémico atípico, describe cómo cinco genes ligados al sistema del complemento son responsables de cerca del 50 por ciento de casos de la enfermedad.

Los factores genéticos localizados no indican que se vaya a desarrollar la enfermedad, pero sí determinan una mayor predisposición a padecerla. Los cinco genes (factor B, C3, factor H, MCP y factor I) afectan al sistema del complemento, uno de los pilares de la inmunidad innata.

En el caso de este síndrome, el complemento produce un daño sobre las células "que extravía su capacidad para discriminar entre lo propio y lo extraño, por lo que el sistema ataca a las superficies celulares sin que exista protección". El proceso se complica con la aparición de microcoágulos y "la patología se dispara".

Proteínas recombinantes
Rodríguez de Córdoba cree necesario lograr un diagnóstico molecular más preciso, con un mejor seguimiento del paciente, y ampliar las vías terapéuticas: "Sabiendo que el fallo se produce en la protección frente a superficies celulares, como consecuencia de un defecto en el sistema del complemento, reemplazar estos factores dañados y utilizar proteínas recombinantes que actúen como inhibidores del sistema son las opciones terapéuticas que más pueden aportar".

De los genes localizados (existe un sexto factor de riesgo, la implicación de los anticuerpos anti-fH, que también bloquean los reguladores), dos de ellos desequilibran el sistema por ganancia de función (factor B y C3) y tres por pérdida (factor H, factor I y MCP). Rodríguez de Córdoba explica que lo más importante es que "hemos comprendido la importancia de que el sistema del complemento esté en equilibrio: los problemas aparecen cuando se desregula, y tanto la pérdida como la ganancia de función son desequilibrantes".

Genotipo-fenotipo
Pese a estos hallazgos, aún no hay información sobre las causas de más del 50 por ciento de los casos. También falta explicar por qué las mutaciones en estos pacientes tienen una baja penetrancia: no todo el mundo que porta las mutaciones desarrollan la patología.

Además de la apertura de nuevas vías terapéuticas, el investigador destaca las mejoras en la relación genotipo-fenotipo. El reto es conocer cada caso: "Si se trasplanta un riñón sano cuando el defecto está en el plasma del afectado, no se obtienen buenos resultados porque el problema está en el propio plasma; el riñón no sobrevive y la patología recidiva. Pero si el defecto está en MCP, proteína de la superficie celular, el problema no existe porque el daño está en células del propio riñón: éstas pueden defenderse de activaciones del complemento, por lo que la patología no reaparece". Caracterizar molecularmente la patología es básico para decidir entre "trasplante, plasmaféresis u otra opción".

Hay un aspecto de la investigación especialmente interesante para Rodríguez de Córdoba. Si el complemento es un componente sistémico que afecta a todo el organismo, ¿por qué la patología se presenta sólo en el ámbito renal? "Sospechamos que tal vez exista un componente renal per se, con factores genéticos adicionales que deberíamos conocer para lograr mecanismos de intervención más localizados". El estudio de células mesangiales puede ser una alternativa especialmente interesante.

Desequilibrio por exceso y por defecto
La clave de los problemas del sistema del complemento es su estabilidad. Tanto el exceso de función genética como el defecto provocan su desequilibrio; en el caso del síndrome hemolítico urémico sistémico, de los cinco genes implicados dos de ellos (factor B y C3) están alterados por ganancia de función, y tres (los factores H e I, y MCP), por pérdida.